我校生科院郭志剛-胡志剛課題組腫瘤細胞免疫治療研究獲重大突破:DNA修複抑制劑促進CAR-T在實體瘤上的療效

2021年09月28日 09:23        点击:[]

以CAR-T(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)为代表的细胞免疫治疗是人类目前对抗肿瘤最有效的方式之一。CAR-T是利用基因工程技术,在T细胞上“安装“能特异性识别肿瘤细胞“生物弹头(嵌合抗原受体,CAR)”。“弹头”识别肿瘤细胞后,刺激T细胞释放大量的肿瘤杀伤因子,高效地杀灭肿瘤细胞,从而达到治疗恶性肿瘤的目的。与传统的药物不同的是,CAR-T是一种活的细胞药物,可以在体内大量扩增。CAR-T在临床肿瘤治疗上取得显著的效果,有望可以彻底治愈肿瘤。 世界首个CAR-T药物于2017年在美国批准上市,售价47万美元每个疗程。今年6月22日,我国引进美国的CAR-T产品批准上市,售价120万人民币。首位弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受了该CAR-T治疗后被评估症状完全缓解,取得非常好的疗效。

然而,CAR-T令人贊歎的治療效果基本上都是在血液瘤上才能體現。在實體瘤中,由于腫瘤微環境的限制,CAR-T很難穿透實體腫瘤進入其內部,從而大大限制了CAR-T的療效。如何克服腫瘤微環境阻擋,讓CAR-T細胞浸潤到實體腫瘤內部,從而像在血液瘤上一樣,徹底治愈腫瘤,是全世界本領域研究人員的夢想。

经过长期的研究,该课题组发现,利用DNA修复抑制剂可以显著促进CAR-T在实体瘤上的治疗效果。在最近的研究中,该课题组首先开发了靶向肿瘤CD70靶点的CAR-T药物。体内体外表明,该药物在肾癌模型上有良好的治疗效果,但CAR-T浸润能力较弱。为了进一步提高治疗效果,该课题组将PARP抑制剂(一种FDA批准的DNA修复抑制剂)与CAR-T联合使用。结果表明,PARP抑制剂显著提升了CAR-T穿透实体肿瘤的能力,大大增强了CAR-T抗肿瘤效果。该课题组进一步揭示了该机制:PARP1抑制剂能促进肿瘤细胞内的DNA损伤相关dsDNA的积累,从而激活cGAS-STING通路,引起炎性因子释放,诱导CAR-T细胞在肿瘤微环境中的聚集和浸润,并延缓CAR-T细胞的衰竭。该研究成果为实体肿瘤的CAR-T治疗开启了新的方向。 研究成果以“Targeting the DNA damage response enhances CD70 CAR-T cell therapy for renal carcinoma by activating the cGAS-STING pathway”为题发表于国际知名血液学与肿瘤学期刊《Journal of Hematology & Oncology》(2020 IF=17.388)。

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图1. DNA修复抑制剂促进CD70 CAR-T抗肿瘤效果的机制示意图。

該論文由生科院郭志剛團隊完成,博士研究生紀鋒爲第一作者,郭志剛、胡志剛爲共同通訊作者。南京師範大學爲第一單位。該研究得到了國家自然科學基金和江蘇省生物學優勢學科等項目的資助。論文鏈接:https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01168-1

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