生科院胡志剛副教授-郭志剛教授課題組在細胞死亡和非小細胞肺癌治療研究取得重要進展

2021年05月20日 14:24        点击:[]

在腫瘤細胞內,DNA損傷修複能力的提升能夠幫助腫瘤細胞抵抗化療藥物的作用,導致化療失效。因此,開發DNA損傷修複關鍵酶的抑制劑進行抗腫瘤治療或聯合治療,具有重要的理論和臨床意義。PARP抑制劑是FDA批准的首類針對DNA損傷修複途徑的抗腫瘤藥物,其主要應用在BRCA缺陷的乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌等腫瘤治療中,並且基于其抗腫瘤原理提出了聯合致死的概念。但是該類藥物尚處于專利保護期,雖然進入我國醫保藥品目錄,但依然價格昂貴,且應用的腫瘤治療範圍有限。所以需要開發新型的針對DNA損傷修複途徑的抗腫瘤藥物。

近日,生科院胡志刚-郭志刚课题组以DNA碱基切除修复途径(BER)中的关键酶APE1为研究对象,利用计算机虚拟筛选和实验相结合的方法,开发了一种以APE1为靶点的小分子抑制剂,为非小细胞肺癌治疗提供了潜在药物和开发思路。研究成果以“Small-molecule inhibition of APE1 induces apoptosis, pyroptosis, and necroptosis in non-small cell lung cancer”为题发表在《Cell Death & Disease》上。《Cell Death & Disease》为Nature出版集团下知名的细胞死亡及肿瘤研究相关专业期刊。2021年即时影响因子为8.11。

堿基切除修複(BER)在DNA損傷修複中發揮著重要作用,APE1是BER途徑中的關鍵限速酶,負責無嘌呤位點(AP)的切除。已報道的指出,APE1在多種腫瘤,如非小細胞肺癌(NSCLC)中高表達並與患者預後差相關,而抑制APE1的表達可增加細胞內的DNA損傷積累進而誘導腫瘤細胞凋亡。因此APE1被認爲是惡性腫瘤的重要標志物之一,可以作爲開發抗腫瘤藥物的潛在靶點。在本研究中,利用一種高通量的計算機虛擬篩選技術結合體外生化實驗,根據APE1蛋白的三維結構,篩選出一種APE1小分子抑制劑。利用該抑制劑處理NSCLC細胞系A549和NCI-H460,通過免疫熒光和彗星拖尾等實驗證明其能夠抑制APE1切割酶活性從而誘導細胞內的DNA損傷增加。進一步的實驗使用不同濃度的該抑制劑處理細胞,在細胞形態學分析發現其可以導致A549和NCI-H460細胞出現不同程度的凋亡、焦亡和壞死。在動物水平,通過構建NCI-H460小鼠皮下成瘤模型,表明該抑制劑也能夠阻止非小細胞肺癌的進展。這些發現驗證了APE1作爲非小細胞肺癌治療靶點的可能性,並爲靶向治療非小細胞肺癌和其他癌症的關鍵DNA修複蛋白的小分子藥物的開發提供了研究策略和理論支撐。

APE1抑制劑誘導非小細胞肺癌細胞死亡及抑制腫瘤生長

南京師範大學生命科學學院碩士研究生龍凱麗、李露露及博士後古麗麗爲論文的共同第一作者,郭志剛教授和胡志剛副教授爲論文的共同通訊作者,該研究得到了國家自然科學基金、江蘇省高校自然科學基金和江蘇省生物學優勢學科等項目的資助。

論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41419-021-03804-7

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